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NEJM:下一代测序“助力”免疫疗法,揭秘PD-1抗体耐药性!

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大牛James Allison新成果:如何为“癌症免疫疗法”找合适患者?

MD安德森癌症中心的James P. Allison博士在癌症免疫领域的研究成果帮助医生挽救了无数癌症患者生命。根据他的发现设计的免疫治疗让恶性黑色素瘤患者生存时间从不足1年延长到了10年。近日,他参与发表的一项新成果有望帮助实现更加精准的癌症免疫治疗。



Jennifer Wargo(图片来源:MD安德森癌症中心)


8月1日,发表在Cancer Discovery杂志上的一项研究中,科学家们发现,早期治疗期间肿瘤活检中的免疫响应分析将帮助预测哪些黑色素瘤患者能够获益于特定的免疫检查点阻断药物。德克萨斯大学MD安德森癌症中心的Jennifer Wargo博士是这一研究的通讯作者,癌症免疫疗法先驱James P. Allison教授是这一研究的共同作者。


James P. Allison


免疫检查点抑制剂的成功使得转移性黑色素瘤的治疗取得了很大的进步。过去的几年里,FDA批准了多个治疗方案,目前还有大量的临床试验正在进行中。免疫检查点抑制抗体(如CTLA-4抗体、PD-1抗体)治疗的响应率在8%至44%之间,并且很多响应是持久的(> 2年)。


然而,不可忽视的是,大部分的患者对这些疗法并不响应,一些患者还出现了严重的毒性作用。鉴于患者对检查点抑制剂响应的复杂性,找到能够准确预测哪些患者能够获益于这种类型疗法的生物标志物变得非常关键。


尽管先前已经报道了许多治疗前(pre-treatment)肿瘤活检相关的基因组和免疫标志物,但对免疫检查点阻断疗法而言,这些生物标志物并不是非常有效,在响应者和非响应者之间有明显的重叠。因此,科学家们需要找到更好的生物标志物,从而优化这类疗法的使用。


这一研究中,科学家们认为,对适应性免疫响应的评估应该在早期治疗(early on-treatment )开始后进行,这可能比对治疗前的样本进行分析更有价值。


参与该研究的转移性黑色素瘤患者最初接受了CTLA-4阻断治疗(n = 53),病情发展后,又接受了PD-1阻断治疗(n = 46)。研究人员对在治疗期间多个时间点采集的纵向组织样本进行了免疫特征分析。具体来说,他们分析了T细胞类型、蛋白标志物(如PD-1/PD-L1的表达)等。


研究发现,在接受CTLA-4抑制剂ipilimumab治疗前,响应者和非响应者之间没有免疫生物标志物差异,但当治疗开始后,响应者肿瘤中杀伤T细胞的密度明显更高。


46名接受PD-1抑制剂pembroluzimab治疗的患者中,有13人(28%)产生响应。早期抗PD-1治疗活检(anti-PD1 on-treatment biopsies)中,研究人员发现,几乎所有12种免疫标志物在响应者和非响应者之间存在统计学上的显著差异,其中包括了肿瘤中的杀伤CD8 T细胞、CD4辅助T细胞和CD3 T细胞,以及PD-1、 PD-L1、LAG-3的表达等。


这一研究成果有望帮助更精准地找到能够获益于免疫检查点阻断疗法的患者,避免产生潜在的副作用和不必要的花费。


备注:本文部分内容参考自sciencedaily(Immune analysis of on-treatment longitudinal biopsies predicts response to melanoma immunotherapy)。


参考文献:Analysis of Immune Signatures in Longitudinal Tumor Samples Yields Insight into Biomarkers of Response and Mechanisms of Resistance to Immune Checkpoint Blockade

文献检索: doi: 10.1158/2159-8290.CD-15-1545

Immune checkpoint blockade represents a major breakthrough in cancer therapy; however, responses are not universal. Genomic and immune features in pretreatment tumor biopsies have been reported to correlate with response in patients with melanoma and other cancers, but robust biomarkers have not been identified. We studied a cohort of patients with metastatic melanoma initially treated with cytotoxic T-lymphocyte–associated antigen-4 (CTLA4) blockade (n = 53) followed by programmed death-1 (PD-1) blockade at progression (n = 46), and analyzed immune signatures in longitudinal tissue samples collected at multiple time points during therapy. In this study, we demonstrate that adaptive immune signatures in tumor biopsy samples obtained early during the course of treatment are highly predictive of response to immune checkpoint blockade and also demonstrate differential effects on the tumor microenvironment induced by CTLA4 and PD-1 blockade. Importantly, potential mechanisms of therapeutic resistance to immune checkpoint blockade were also identified.

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