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全国每天1万人确诊为癌,“抗癌药零关税”只是起点

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肺癌EGFR基因突变与靶向用药

        目前肺癌已成为世界各国病死率最高的疾病,其发病率和死亡率在各类恶性肿瘤中均位居首位。《2012年中国肿瘤登记年报》数据表明:中国每年新发肺癌病例约60万例,平均每天1664人,全国每分钟就有1人被诊断为肺癌。世界卫生组织(WHO)按组织学分类将肺癌分为:小细胞肺癌(SCLC)、大细胞癌(LCC)、鳞状细胞癌(SCC)及腺癌(ADC)。85%以上的肺癌患者属于非小细胞肺癌,而大多数非小细胞肺癌患者在被发现时已发展至肿瘤的晚期,患者整体五年生存率约为15.6%。

EGFR基因突变分类

        随着靶向治疗和新型化疗药物的出现,使得治疗前明确肺癌的基因分型变得尤为重要。非小细胞肺腺癌比较常见的基因突变是EGFR基因 ,该基因的两个比较常见的突变是:① 19外显子非移码缺失突变;② 21外显子的L858R点突变。

        有患者询问,经基因检测检测是非基因突变引起的,即EGFR19,21外显子野生型肺癌是什么意思?

        在已经上市的新型靶向治疗药物中,最受益的癌症类型要数肺癌、白血病和恶性黑色素瘤了。分子靶向药治疗肺癌,效果更好且副作用更小,因此靶向药物正在逐渐取代传统化疗药物成为一线药物。在非小细胞肺癌中,有针对性靶向药物的突变就是“表皮生长因子受体”(EGFR)突变。

        表皮生长因子受体,即EGFR是正常细胞生长不可或缺的,它对表皮生长非常重要,如果没有EGFR信号,我们皮肤受伤后就无法正常愈合。但在通常情况下,EGFR作用都是短期,且受到严密控制的,它在行使完功能后(比如促进伤口愈合),就会被关闭。但是越是重要的基因就越容易被癌细胞利用。某些因素会导致其发生突变,不受控制。导致它不能及时被关闭,细胞就回无休止的生长,最终导致癌症发生,乃至转移。

        肺癌野生型EGFR突变即编码蛋白质的基因是正常的,也就是说该肺癌不是由其中第19和21段外显子突变引起的,这两个突变之外的突变类型叫罕见突变,包含G719X、L861Q和S768I这些,使用靶向药物也有一定的效果。不是存在EGFR基因突变靶向药就一定有效,还可能存在耐药位点,如下游的KRAS、BRAF等激活突变,以及HER2、c-MET等基因突变造成旁路激活。

什么样的人容易导致EGFR突变?

        1. 老者属于肺癌的高发人群

        2. 吸烟年限长

        3. 有严重大气污染地区的人群

        4. 长时间接触煤烟或油烟的人群

        5. 中长期接触射线的人群

        6. 遗传因素


肿瘤基因变异类型是决定靶向药物疗效的关键

        肿瘤细胞的异质性使得相同肿瘤的患者在使用同一种药物治疗时,会产生不同的疗效。如大部分野生型的肺癌患者使用吉非替尼(易瑞沙)、厄洛替尼(特罗凯)效果不显著;而携带基因号外显子阳性突变的肺癌患者使用吉非替尼(易瑞沙)、厄洛替尼(特罗凯)和阿法替尼则效果显著,但假如肺癌患者同时携带基因号外显子和基因阳性突变时,使用吉非替尼和厄洛替尼很可能效果不佳,而阿法替尼作为和的双重抑制剂,对于同时携带和基因阳性突变的肺癌患者是有效的。

        因此,患者在做基因检测时,最好对所有常见的突变基因做一下检测,这样可以避免EGFR突变阳性,靶向药却无效的情况,同时也可以有效避免EGFR其他可以使用靶向药物的基因突变,丧失了治疗机会。

 

肿瘤耐药是肿瘤的基因组不断变化而导致的

        大部分肿瘤患者在刚开始接受药物治疗时有很好的疗效,但过一段时间后发现疗效缓慢,这是因为肿瘤细胞的基因组产生了新的耐药位点。

所有携带突变并使用酪氨酸激酶受体抑制剂(TKI)治疗的肺癌患者都会产生获得性耐药。常见机制包括基因外显子突变、及基因的扩增。此外,还有罕见突变(D761Y、T854A等)、扩增、突变等。

 

总结EGFR突变的用药:

    • 针对19号外显子与21外显子L858R突变,用药推荐厄洛替尼(特罗凯)和阿法替尼,如果有脑转移,推荐首选厄洛替尼(特罗凯)。

    • 罕见突变包括G719X、L861Q和S768L突变等,推荐阿法替尼。

    • 针对EGFR18号外显子,特别是携带EGFR Del 18(外显因子18缺失),E709K或G719A的肺癌患者可能是用阿法替尼治疗的良好候选者。

    • 针对EGFR基因的20外显子插入突变奥希替尼和波齐替尼(poziotinib)显示出对具有效果。

    • 针对EGFR的T790M突变,选择靶向药物奥希替尼(AZD9291)。

 

参考文献:

1. The transcriptional landscape and mutational profile of lung adenocarcinoma.Genome Res. 2012 Nov;22(11):2109-19. doi: 10.1101/gr.145144.112. Epub 2012 Sep 13.

2. The evolving genomic classification of lung cancer. J Pathol. 2014 Jan;232(2):121-33. doi: 10.1002/path.4275.

3. Epithelial versus mesenchymal phenotype determines in vitro sensitivity and predicts clinical activity of erlotinib in lung cancer patients. Clin Cancer Res.

2005 Dec 15;11(24 Pt 1):8686-98.


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