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子宫内膜癌在TCGA中的分子分型

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“癌症之王”胰腺癌的早期诊断技术

        日本2016版胰腺导管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma,PDAC)临床指南指出,PDAC的危险因素包括胰腺癌家族史,遗传性胰腺癌综合征,胰腺并发症[糖尿病,慢性胰腺炎,导管内乳头状黏液性肿瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm,IPMN),胰腺囊肿,肥胖],生活方式(吸烟、过量酒精摄入),职业因素。Kanno等的研究显示,在200例早期PDAC中,32%合并糖尿病,31%吸烟,26%合并IPMN,15%酒精摄入,13%有慢性胰腺炎,6.5%肥胖,4.5%有胰腺癌家族史。Illés等报道新发2型糖尿病胰腺癌发生率为2.78%(3/108)。

        目前并没有标准的影像学筛查程序。诊断主要基于影像学资料,如CT、MRI、内镜超声(endoscopic ultrasound,EUS)、内镜超声引导细针穿刺活检(endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration,EUS-FNA)、内镜逆行胰胆管造影(endoscopic retrograde cholangio pancreatography,ERCP),以及腹腔镜探查。日本胰腺癌早期检测研究组(JEDPAC)回顾性统计14个中心按照第6版日本胰腺癌分类指南经术后组织病理检查确诊的200例早期胰腺癌患者的影像学资料,B超、CT、MRI、EUS的诊断准确度分别为67.5%(135/200)、98%(196/200)、86.5%(173/200)、86.5%(173/200),其中CT、EUS、磁共振胰胆管成像(magnetic resonance cholangio pancreatography,MRCP)等检查结果提示早期胰腺癌主要表现为主胰管(main pancreatic duct,MPD)扩张或不规则狭窄,认为MPD扩张是早期诊断的最主要影像学表现。

Pancreatology, 2018, 18(1):61-67.


        日本2016版PDAC临床指南中,修订委员会97.4%的委员认为,直径≤1cm的胰管扩张和囊性病变可认定为胰腺癌的间接表现;对于超声和动态CT无法描述的肿物,指南建议行EUS或MRCP;经EUS发现的肿物可行EUS-FNA;当发现有局部胰管狭窄、管径改变以及分支胰管扩张时,建议行ERCP检查并行胰液细胞学分析。胰腺癌综合诊治中国专家共识(2014年版)制定了具体的多学科诊治流程。同时,2017年胰腺癌多学科综合治疗协作组诊疗模式专家共识中强调多学科协同诊疗的重要性,较Matsubayashi等的推荐方案更加详细、全面,因此我们推荐多学科联合早期诊断胰腺癌,并适当兼顾胰管管径改变及肿瘤细胞的诊断价值。

        CA19-9已应用于临床多年,但其敏感性、特异性相对较低,不能满足临床实际需要。目前主要采用液体活检技术(liquid biopsy)对循环肿瘤细胞(circulating tumor cell,CTC)、循环肿瘤DNA(circulating tumor DNA,ctDNA)[又称无细胞DNA(cell-free DNA,cfDNA)]、外泌体(exosome)、蛋白质和肿瘤代谢物、微小RNA(miRNA)等潜在标志物进行研究,以筛选适合早期诊断的生物标志物。

        1. CTC

          包含CTC和ctDNA在内的液体活检技术是肿瘤诊断、监测、治疗的新型微创技术。运用液体活检技术检测血液中CTC和ctDNA可用于肝癌的早期诊断、治疗、预后等。Soyano等报道1例胰腺癌复发患者由于无法进行活组织检查确认,采用CTC检测确诊。

Front Oncol, 2019, 9:46.


        Liu等分析112例胰腺癌患者cfDNA的短突变碎片,使胰腺癌检测的敏感性和准确性分别达80%、100%,提供了一种基于cfDNA碎片大小诊断胰腺癌的液体活检的新证据。


EBioMedicine, 2019, 41:345-356.


        Cristiano等对包括34例胰腺癌在内的208例癌症患者进行全基因组cfDNA检测,其中152例被检出,敏感性达73%,而215名正常对照中只有4例被误诊,特异性达98%。CTC和cfDNA筛查为胰腺癌早期诊断提供一种微创的方式。

Nature, 2019, 570(7761):385-389.


2. 基因组学、蛋白组学和miRNA

        PDAC高通量筛查和第二代基因测序致力于筛选胰腺癌早期诊断的分子标志物,有望提高胰腺癌的诊断和治疗水平。PDAC中最常突变的基因是KRAS、CDKN2A、TP53以及SMAD4,研究最多的是KRAS基因突变。Zhou等利用质谱分析方法分析140例胰腺癌标本组织微阵列,筛选出AGP1在胰腺癌组织中高表达并且与预后不良显著相关(HR=2.22,95%CI:1.30~3.79,P=0.004),与CA19-9联合应用后敏感性及特异性均高于单用AGP1(敏感性由86.5%提高至88.5%,特异性由82.4%提高至97.1%)。

Transl Res, 2019, 212:67-79.


        Xu等的研究显示,CA19-9与B7-H4联合应用优于单一检测[曲线下面积CA19-9为0.869(95%CI:0.815~0.912),B7-H4为0.958(95%CI:0.920~0.981),CA19-9联合B7-H4为0.976(95%CI:0.944~0.992),差异有统计学意义(P<0.05)],且B7-H4在判断胰腺癌预后方面比CA19-9价值更高[曲线下面积CA19-9为0.575(95%CI:0.499~0.648),B7-H4为0.708(95%CI:0.636~0.773),差异有统计学意义(P<0.05)]。

Cancer Biomark, 2019, 25(3):251-257.


        miRNA作为筛选胰腺癌早期诊断标志物的新领域,已有研究证实其潜在价值。Xu等设计特异性识别miRNA的探针,与靶标miRNA结合,通过纳米通道技术识别miRNA信号,达到早期检测胰腺癌的目的。

Artif Cells Nanomed Biotechnol, 2019, 47(1):2634-2640.

3. 外泌体

        Melo等2015年发表的研究评估190例PDAC患者和100例健康对照者外泌体中磷脂酰肌醇蛋白多糖1(glypicans1,GPC1)的表达,结果PDAC患者GPC1表达明显高于健康对照者(P<0.0001)。

Nature, 2015, 523, (7559):177-182.


        Nakamura等提取35例经病理或细胞学诊断为PDAC和8例经病理或临床标准诊断为慢性胰腺炎患者胰液外泌体中的miRNA-21和miRNA-155,并收集胰液细胞进行分析,三者诊断的准确率分别为83%(29/35)、89%(31/35)、74%(26/35)。胰液外泌体miRNA与胰液细胞学联合诊断,准确率达91%(32/35)。

Ann Surg Oncol, 2019, 26(7):2104-2111.


04

DNA甲基化

        ADAMTS1和BNC1启动子甲基化可作为胰腺癌早期诊断的敏感生物标志物。Eissa等的研究中上述基因在PDAC中的阳性率分别为87.2%(34/39)和65.1%(25/39),当ADAMTS1、BNC1和CA19-9联合应用时,其敏感性可达97.4%(38/39),提示联合诊断的价值。

Clin Epigenetics, 2019, 11(1):59.


        胰腺癌的早期诊断需要综合病史、危险因素、影像学资料以及实验室资料等多因素进行判断,并重视多学科诊断的价值。影像学方面的早期诊断,除常规关注点外,需关注胰腺导管管径的改变。实验室检查应该重视胰腺癌细胞的液体活检。除此之外,仍需通过高通量技术进行基因及蛋白组学的研究,寻找适合不同类型胰腺癌早期诊疗的分子标志物。


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  • 文章源自《胰腺癌早期诊断的研究进展》 作者:马福林



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