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胃肠恶性肿瘤临床诊疗研究进展

        胃肠道癌是最常见和最主要的恶性肿瘤,包括胃癌、结肠和直肠癌等。胃癌发病有明显的地域性差别,在中国的西北与东部沿海地区胃癌发病率比南方地区明显为高。好发年龄在50岁以上,男女发病率之比为2:1。大肠癌是常见的恶性肿瘤,包括结肠癌和直肠癌,近年有向近端(右半结肠)发展的趋势。其发病与生活方式、遗传、大肠腺瘤等关系密切。

▲ 图片源自:Health Alliance


胃癌D2根治术后淋巴结阳性患者术后辅助放化疗的研究


        关于胃癌D2根治术后辅助放化疗能否提高生存一直存在有争议。ARTIST2是一项Ⅲ期临床研究,评估SOXvs.S-1+奥沙利铂+放疗(SOXRT)用于D2切除术后Ⅱ/Ⅲ期淋巴结阳性胃癌辅助治疗的疗效。该研究结果显示,SOX和SOXRT组的3年无病生存率(disease-free suvival,DFS)显著优于对照组(S-1),分别为:78%、73%和64%。SOX组和SOXRT组的DFS无显著差异。


局部进展期胃癌围手术期治疗的研究


        为探索新辅助治疗在局部进展期胃癌的价值,寻找最佳的治疗模式及方案,韩国和中国学者分别设计了PRODIGY研究和RESOLVE研究。PRODIGY研究探索新辅助化疗(DOS)联合手术及辅助S-1对比手术+辅助S-1治疗可切除进展期胃癌的Ⅲ期随机研究。该研究结论认为:DOS术前新辅助化疗序贯手术及S1辅助化疗可明显延长局部进展期胃癌术后患者3年PFS(66.3%vs.60.2%)。

        来自中国的RESOLVE研究旨在比较D2根治术后使用卡培他滨+奥沙利铂(XELOX)或SOX辅助化疗与围手术期使用SOX的疗效和安全性,结果证实术前新辅助SOX化疗较术后XELOX可以提高局部进展期胃癌患者3年DFS(62.2%vs.54.7%);术后辅助化疗中,SOX非劣于XELOX方案。


晚期胃癌一线免疫治疗新进展


KEYNOTE062是今年美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology,ASCO)的一项重磅研究,旨在探讨帕博利珠单药或联合化疗一线治疗局部晚期不可切除或转移性胃/胃食管结合部腺癌疗效的Ⅲ期临床研究。该研究结果发现作为进展期胃癌的一线治疗方案,在联合阳性分数(combined positive score,CPS)≥1患者中帕博利珠单抗不劣于单纯化疗,而在CPS≥10的患者中帕博利珠单抗优于化疗并且可显著改善患者总生存期(overall survival,OS),在小部分高微卫星不稳定性(microsatellite instability high,MSI-H)患者中,帕博利珠单抗临床疗效显著增强。然而,帕博利珠单抗联合化疗组并不优于单纯化疗。同时帕博利珠单抗同化疗相比更具安全性。

J Clin Onco, 2019, 37(Suppl 18): Abstr LBA4007.


        来自中国的学者报道了两项在HER2阴性晚期胃癌的研究。一项信迪利单抗联合XELOX一线治疗胃及胃食管交界腺癌的Ⅰb期研究,研究结果显示信迪利单抗联合XELOX方案的客观缓解率(objective response rate,ORR)为85%,疾病控制率(disease control rate,DCR)达100%,中位缓解持续时间(duration of response,DOR)及PFS均未达到,安全性可耐受。

        另一项卡瑞珠单抗联合奥沙利铂+卡培他滨(CAPOX)一线治疗胃及胃食管交界腺癌的Ⅱ期研究,结果显示ORR为65%,DCR为98%,中位PFS及DOR未达到,不良反应可控。

        去年ASCO年会报告了一项研究者发起的单中心Ⅱ期临床研究,结果发现在HER2阳性晚期胃癌患者中,曲妥珠单抗+CAPOX方案的基础上联合帕博利珠单抗,中位PFS达11.3个月,ORR达87%,循环肿瘤DNA分析显示ERBB2扩增人群中位PFS明显优于无扩增人群(14.8个月vs.7.9个月),ERBB2状态可能成为预测靶向联合免疫治疗的预测指标。


晚期胃癌一线化疗的研究


        徐瑞华教授牵头的一项Ⅲ期临床研究,评估了SOX对比S-1+顺铂(SP)一线治疗晚期弥漫型或混合型胃腺癌/胃食管连接腺癌患者的疗效。结果显示与SP组相比,SOX组的OS、PFS、至治疗失败时间(time to treatment failure,TTF)均得到改善。


转移性结直肠癌一线强烈治疗对比标准治疗


        意国TRIBE研究已经证明一线氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂+伊立替康(FOLFOXIRI)+贝伐珠单抗(Bev)较氟尿嘧啶+亚叶酸钙+伊立替康(FOLFIRI)+Bev能明显延长PFS和OS,并被写入多个权威指南,但是临床上对该策略尚有争议。

        TRIBE2研究认为和经典的两药方案+Bev一二线序贯治疗策略对比,一线FOLFOXIRI+Bev进展后二线再次引入的模式,能显著延长PFS和OS,尽管整组患者群体的预后不良因素较多,但总生存仍然达到27.6个月。

        此外,去年ASCO报道了VOLFI试验的最终结果:mFOLFOXIRI方案中增加帕尼单抗(Pmab)显著改善了mCRC的ORR和转移瘤的二次切除率,并且三药联合Pmab组的OS显示出优于单纯化疗组的趋势。


免疫治疗在MSS结直肠癌的研究进展


        REGONIVO研究探索抗血管生成的酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)瑞戈非尼联合Nivolumab在MSS晚期结直肠癌和胃癌末线治疗的疗效,结果发现总体ORR为40%,胃癌组的ORR为44%,MSS结直肠癌ORR为33%。中位PFS为6.3个月,结直肠癌和胃癌分别为6.3个月和5.8个月。

        CO.26研究评估了双重免疫抑制(PD-L1单抗Durvalumab联合CTLA-4单抗Tremelimumab,D+T)对比最佳支持治疗(best supportive care,BSC)是否可改善mCRC患者生存。结果显示:D+T组显著延长了mCRC患者的OS(6.6个月vs.4.1个月)。在MSS的患者中,高肿瘤突变负荷的患者可从D+T治疗中获益。


针对BRAF突变的mCRC研究


        研究证实携带BRAF突变的mCRC总体预后较差,OS大约4~6个月,并且不能从抗BRAF抑制剂单药的治疗中获益。BEACON是一项开放的、Ⅲ期临床研究,入组了携带BRAFV600E突变的至少经过一线治疗进展的mCRC患者665例,患者随机入组三药组(BRAF抑制剂Encorafenib,MERK抑制剂Binimetinib联合西妥昔单抗),双药组(Encorafenib联合西妥昔单抗)或对照组(伊立替康或FOLFIRI联合西妥昔单抗)。结果发现三药方案对BRAF突变的mCRC较标准的化疗靶向联合方案明显延长OS(9.0个月vs.5.4个月)并且提高有效率。

N Engl J Med, 2019, 381(17): 1632⁃1643.


循环肿瘤DNA检测的预测价值


        法国IDEA研究发现术后循环肿瘤DNA(circulating tumor DNA,ctDNA)阳性患者预后明显差于ctDNA阴性患者(2年DFS64.12%vs.82.39%),远超过所有常规临床因素,并且高危ctDNA阳性组能明显从术后6个月辅助治疗中获益。

        另一项研究发现术后ctDNA的监测具有强烈预后预测价值,能预测辅助化疗后的早期复发。


参考文献

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  • 文章源自《去年胃肠恶性肿瘤研究进展》 作者:董秋美


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