晚期三阴性乳腺癌的靶向及免疫治疗临床进展-科医诊断|北京yabo亚博网站,亚博全站app下载|官网
胃肠恶性肿瘤临床诊疗研究进展

下一篇

晚期三阴性乳腺癌的靶向及免疫治疗临床进展

        三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC),即雌激素受体、孕激素受体及人表皮生长因子受体-2均为阴性的一类肿瘤,TNBC占乳腺癌的15%~20%,具有显著的异质性。TNBC相较于其他亚型,侵袭性强,内脏器官转移率高,转移性TNBC患者5年生存率不足30%,临床预后欠佳。随着医学生物技术的进步,各种临床研究结果出炉及新型抗肿瘤药物的上市,为晚期TNBC患者带来较大的获益。本文将从化学治疗、靶向治疗、内分泌治疗以及免疫治疗四个方面,综述晚期TNBC患者的药物治疗研究相关进展,以期为临床提供参考。

▲ 图片源自:www.cancervic.org.au



TNBC的分子分型及治疗现状

        根据转录组学研究分类,可将TNBC分为6种亚型,分别是基底1型(basal-like1,BL1)、基底2型(basal-like2,BL2)、免疫调节型(immunomodulatory,IM)、间质型(mesenchymal,M)、间质干细胞型(mesenchymalstem-like,MSL)和管腔雄激素受体型(luminal androgen receptor,LAR)。依据Lehmann分型,又分为4种类型。基底细胞样型-BL1、BL2:高表达细胞周期和DNA损伤反应基因,常存在TP53基因突变,组织学分级高,高Ki-67对铂类药物敏感。免疫调节型-IM:高表达免疫标记物、细胞标记物等信号途径基因,大量与侵袭有关的免疫细胞浸润。研究发现,IM亚型预后良好。间充质型和间充质干细胞样型-M、MSL:富含上皮间充质转变(EMT)和生长标记物途径基因,对mTOR抑制剂等可能敏感。腔面雄激素受体型-LAR:高表达雄激素受体,对比卡鲁胺敏感。
        目前晚期TNBC的治疗以蒽环、紫杉、铂类药物的系统性化疗为主,但一方面多重耐药机制等因素较大程度降低了该类患者对系统性化疗的敏感性。另一方面由于晚期TNBC患者生存期较短,故而总体晚期TNBC的治疗现状不佳。基于上述分子分型的理念,不断有研究进行化学治疗、靶向治疗、内分泌治疗以及免疫治疗等方面的探索。



靶向治疗

        近年来晚期TNBC的靶向治疗药物主要为聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly ( ADP-ribose) polymerase,PARP)抑制剂、抗体偶联药物和蛋白激酶B(AKT)抑制剂。

PARP抑制剂


        PARP抑制剂主要的抗肿瘤机制为合成致死,尤其在胚系BRCA突变(gBRCA)患者中。TNBC患者中BRCA1/2突变约占10%,存在这类突变的患者发生乳腺癌的风险可增加到60%~70%。PARP是DNA单链修复过程中必不可少的酶,当PARP缺失或活性被抑制时,可造成DNA结构破坏,使DNA断裂。在正常细胞中,双链DNA破裂可经由BRCA1/2蛋白参与修复,以维持染色体稳定而不影响细胞生存,但在BRCA基因缺陷的细胞中,会导致同源重组修复缺陷,破裂损伤状态继续存在,导致DNA复制停止,产生细胞毒性,最终导致合成致死,发挥抗肿瘤作用。

        目前FDA已获批上市的有奥拉帕利、尼拉帕利、卢卡帕利、维利帕利、他拉唑帕利,但目前在晚期TNBC患者中取得临床试验阳性结果的是奥拉帕利和他拉唑帕利。2017年第4版晚期乳腺癌国际共识会议指南推荐对于gBRCA1/2突变晚期TNBC在辅助或晚期各线治疗进展后推荐使用PARP抑制剂奥拉帕尼或他拉唑帕利(IB类推荐)。OlympiAD研究结果显示,奥拉帕利对比卡培他滨、艾日布林、长沙瑞滨用于存在gBRCA突变的、HER2阴性转移性乳腺癌(包括TNBC)患者,奥拉帕利组患者的无进展生存期(progressionfree survival,PFS)、总生存期(overall survival,OS)等均显著获益。EMBRACA研究结果同样证实了他拉唑帕利相较化疗单药(卡培他滨、艾日布林、长沙瑞滨或吉西他滨)对于gBRCA突变TNBC患者的获益。目前FDA已批准奥拉帕利和他拉唑帕利用于gBRCA突变的TBNC患者。对于PARP抑制剂的其他潜在获益仍待进一步研究。


抗体偶联药物


        抗体偶联药物(antibody drug conjugate,ADC)一般包含三部分:重组单克隆抗体、细胞毒药物和将二者衔接起来的链接体。相对其他治疗方式,ADC主要有肿瘤细胞特异度高、对非靶点细胞毒性弱;免疫原性弱,不易产生抗药性;血清循环时间长等特点。目前在研的用于TNBC的ADCs主要有Sacituzmab govitecan(IMMU-132,靶点为Trop2),Glembatumumab vedotin,ladiratuzumab vedotin,又以IMMU-132的研究较多。IMMU-132是一种抗滋养细胞表面抗原(anti-trop-2)人源化抗体-SN-38结合物,是将Trop-2的人源化单克降抗体RS7和拓扑异构酶抑制剂SN-38通过共价键连接而成。通过靶向Trop-2,IMMU-132可更有效地将细胞毒剂SN-38导入肿瘤细胞,与拓扑异构酶1-DNA复合物结合,防止DNA单链断裂修复,引起DNA双链断裂,从而导致S期细胞死亡。除此之外,IMMU-132还能引起抗体依赖的细胞毒性作用,从而产生更大的抗肿瘤作用。

        IMMU-132用于难治性HER2-转移性乳腺癌患者3线及以上治疗的临床研究已得到阳性结果。这是一项Ⅰ/Ⅱ期的篮子试验,包括了108名≥3线治疗的转移性TNBC患者,经过IMMU-132单药治疗后,总体应答率为33.3%,临床获益率为45.4%,中位OS为13.0个月,总体安全性良好,未出现治疗相关的死亡事件。最常见的严重不良反应为中性粒细胞减少,但均可通过支持性药物治疗或剂量调整有效的管理不良事件。

        总体上,目前抗体偶联药物用于转移性TNBC的循证证据主要为3线单药治疗。抗体偶联药物是治疗TNBC的一类新药,局限之处在于现有的临床研究数据较少,且缺乏有效的对照组,但其为晚期TNBC的靶向治疗开辟了新方向,有望给TNBC患者带来更多的获益。


AKT抑制剂


        AKT,即蛋白激酶B,是PI3K/AKT/mTOR细胞凋亡信号通路中关键性的节点蛋白。mTNBC中的间充质亚型通常存在PI3K/AKT/mTOR通路活化,促进肿瘤进展,因此增加靶向该途径可能产生抗肿瘤作用。Ipatasertib和Capivasertib均为口服、小分子、选择性AKT抑制剂。两药的Ⅱ期临床试验结果均显示Ipatasertib或Capivasertib一线联合紫杉醇可为mTNBC患者带来显著的疗效获益。AKT抑制剂填充了PI3K/AKT/mTOR信号通路相关药物在TNBC患者中的治疗空白,但由于均为2期临床研究,样本量相对较小,仍需后续大样本3期随机对照临床研究证实。

        综上,目前对于晚期TNBC患者的靶向治疗进行了较多的临床研究探索,包括PARP抑制剂、抗体偶联药物、AKT抑制剂等一定程度上可为晚期TNBC患者带来获益,但对于上述靶向药物的确切获益人群仍需进一步探索。



免疫治疗

        在乳腺癌领域中,涉及三阴性乳腺癌的免疫治疗临床研究最多。免疫检查点是人体免疫系统中的一种保护性分子,它能防止T细胞过度活化造成的正常组织损伤,避免自身免疫反应。而肿瘤细胞可以过度表达免疫检查点分子和相关配体,用以抵抗人体免疫反应,逃避免疫监视和免疫杀灭,从而促进其生长。

        早期相关临床研究多为免疫检查点抑制单药临床试验。帕博利珠单抗单药用于mTNBC的1/2期临床研究结果显示,肿瘤客观缓解率为5%~23%,中位缓解持续时间为6~8个月,临床反应率较低。去年发布了帕博利珠单抗单药Ⅲ期的KEYNOTE-119研究结果,该研究主要评估帕博利珠单抗单药对比研究者选择药物(卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、长沙瑞滨)在2/3线治疗转移性TNBC的有效性,然而其主要研究终点OS并未显著改善,免疫治疗单药效果并不令人满意。

        在联合治疗方面,主要为免疫检查点抑制剂与常用化疗药物的联合(包括紫杉醇类药物、吉西他滨等)。Impassion130研究是目前唯一的免疫治疗在转移性TNBC Ⅲ期临床试验中取得阳性结果的研究。该研究入组902例既往没有针对晚期三阴性乳腺癌进行系统性治疗的患者,阿特利珠单抗+白蛋白紫杉醇对比白蛋白紫杉醇单药,研究结果显示,虽意向人群的中位OS与对照组无统计学差异(21个月vs 18.7个月,P=0.078),但在PD-L1阳性人群中,试验组较对照组中位OS延长近7个月,存在统计学差异。在安全性方面,总的不良反应发生率试验组较对照组高,但在严重不良反应方面,最常见的3~4级不良事件是中性粒细胞减少症,周围神经病变,中性粒细胞计数减少,和疲劳等发生率总体相当。

        基于Impassion130研究结果,美国FDA加速批准阿特利珠单抗联合白蛋白紫杉醇治疗无法切除的局部晚期或转移性PD-L1阳性三阴性乳腺癌。

        目前多项化疗联合免疫治疗的临床研究在研,包括阿特利珠单抗联合紫杉醇对比紫杉醇单药的Ⅲ期临床试验-Impassion131研究、吉西他滨+卡铂联合免疫治疗的Impassion132、Keynote355研究等,但目前暂无研究结果报道。此外,其他的联合方式亦在探索中,去年美国癌症研究协会年会上报道了一项紫杉类(紫杉醇或白蛋白紫杉醇)联合阿替利珠单抗的基础上再联合AKT抑制剂Ipatasertib的Ib期研究,结果显示,三药联合一线治疗转移性TNBC临床疗效显著,客观缓解率达73%,安全性可控。

        总的来说,目前免疫检查点抑制剂单药用于晚期TNBC的治疗可能欠佳,基于联合治疗激活免疫系统,导致肿瘤特异性细胞死亡的作用机制假说,目前倾向于联合治疗。研究者们相继探索联合治疗策略,在免疫联合化疗、靶向治疗等方面取得阳性结果,填补了TNBC患者免疫治疗空白。然而由于药物较新,临床试验结果相对较少,且其他同类免疫治疗药物的临床疗效仍是未来值得探索的问题。

        随着TNBC再分型,肿瘤治疗靶点及肿瘤免疫的不断研究深入,可为晚期TNBC患者提供更多个体化治疗的方案,以更好的改善患者预后。

参考文献

[1] Hwang SY, Park S, Kwon Y. Recent therapeutic trends and promising targets in triple negative breast cancer[J] . Pharmacol Ther, 2019,199: 30-57.

[2] Shu S, Lin CY, He HH, et al. Response and resistance to BET bromodomain inhibitors in triple-negative breast cancer[J] . Nature, 2016, 529: 413-417.
[3] Alluri P, Newman LA. Basal-like and triple-negative breast cancers: searching for positives among many negatives[J] . Surg Oncol Clin N Am, 2014, 23(3): 567-577.
[4] Yadav BS, Chanana P, Jhamb S. Biomarkers in triple negative breast cancer: a review[J] . World J Clin Oncol, 2015, 6(6): 252-263.
[5] Lehmann BD, Bauer JA, Chen X. et al. Identification of human triple-negative breast cancer subtypes and preclinical models for selection of targeted therapies[J] . J Clin Invest, 2011,121(7): 2750-2767.
[6] 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2019 年版)[J] . 中国癌症杂志, 2019,29(8): 609-680.
[7] National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guideline in Oncology: Breast Cancer Version 2. 2015 [J] . 2015, 13(4): 448-475.
[8] Walsh CS. Two decades beyond BRCA1 /2: Homologous recombination, hereditary cancer risk and a target for ovarian cancer therapy[J] . Gynecol Oncol,2015,137(2): 343-350.
[9] Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive molecular portraits of human breast tumours[J] . Nature,2012, 490(7418): 61-70.
[10] 李小丽,蔡永青,周维英. 三阴性乳腺癌化疗及放疗 增敏作用研究进展[J] . 中国临床药理学与治疗学,2019,24(3): 337-342.
[11] Cardoso F, Senkus E, Costa A, et al. 4th ESO-ESMO International Consensus Guidelines for Advanced Breast Cancer(ABC 4)[J]? Ann Onco, 2018, 29(8): 1634-1657.
[12] Robson M, Im SA, Senkus E,et al. Olaparib for metastatic breast cancer in patients with a germline BRCA mutation[J] . N Engl J Med,2017, 377(6): 523-533.
[13] Robson ME, Tung N, Conte P,et al. OlympiAD final overall survival and tolerability results: Olaparib versus chemotherapy treatment of physician 's choice in patients with a germline BRCA mutation and HER2-negative metastatic breast cancer[J] . Ann Oncol, 2019,30(4): 558-566.
[14] Litton JK, Rugo HS, Ettl J,et al. Talazoparib in patients with advanced breast cancer and a germline BRCA mutation[J] . N Engl J Med, 2018, 379(8):753-763.
[15] Drachman JG, Senter PD. Antibody-drug conjugates:the chemistry behind empowering antibodies to fight cancer[J] . Hematol Am Soc Hematol Educ Program,2013,2013: 306-310.
[16] Tsuchikama K, An Z. Antibody-drug conjugates: recent advances in conjugation and linker chemistries [J] . Protein Cell, 2018, 9(1): 33-46.

[17] Mehanna J, Haddad FG, Eid R, et al. Triple-negativebreast cancer: current perspective on the evolving therapeutic landscape[J] . Int J Womens Health, 2019,11: 431-437.
[18] Ocean AJ, Starodub AN, Bardia A, et al. Sacituzumabgovitecan(IMMU-132), an anti-Trop-2-SN-38 antibody-drug conjugate for the treatment of diverse epithelial cancers: safety and pharmacokinetics[J] . Cancer, 2017, 123(19): 3843-3854.
[19] Bardia A, Mayer IA, Vahdat LT, et al. Sacituzumab govitecan-hziy in refractory metastatic triple-negative breast cancer[J] . N Engl J Med, 2019,380(8): 741-751.
[20] Kim SB, Dent R, Im SA . et al. Ipatasertib plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel as first-line therapy for metastatic triple-negative breast cancer(LOTUS):a multicentre, randomised, double-blind, placebocontrolled, phase 2 trial[J] . Lancet Oncol,2017,18(10): 1360-1372.
[21] Turner NC, Alarcón E, Armstrong AC,et al. BEECH:a dose-finding run-in followed by a randomised phase II study assessing the efficacy of AKT inhibitor capivasertib(AZD5363 )combined with paclitaxel in patients with estrogen receptor-positive advanced or meta- static breast cancer, and in a PIK3CA mutant sub-population[J] . Ann Oncol,2019, 30(5): 774-780.
[22] Adams S, Gatti-Mays ME, Kalinsky K,et al. Current landscape of immunotherapy in breast cancer: A review[J] . JAMA Oncol, 2019. doi: 10. 1001 /jamaoncol. 2018. 7147.
[23] Nanda R, Chow LQ, Dees EC, et al. Pembrolizumab in patients with advanced triple-negative breast cancer:phase Ib KEYNOTE-012 study[J] . J Clin Oncol,2016, 34(21): 2460-2467.
[24] Adams S, Schmid P, Rugo HS, et al. Pembrolizumab monotherapy for previously treated metastatic triple negative breast cancer: cohort A of the phase II KEYNOTE-086 study[J] . Ann Oncol, 2019 , 30(3 ):397-404.
[25] Adams S,Loi S,Toppmeyer D,et al. Pembrolizumab monotherapy for previously untreated, PD-L1-positive, metastatic triple-negative breast cancer: cohort B of the phase II KEYNOTE-086 study[J] . Ann Oncol,2019, 30(3): 405-411.
[26] Cortes J.KEYNOTE-119:phase III study of pembrolizumab (pembro)versus single-agent chemotherapy (chemo) for metastatic triple negative breast cancer (mTNBC) [R] .Barcelona, ESMO,2019.
[27] Burak Y Aktas,Hakan Taban,Sercan Aksoy. Atezolizumab and nab-paclitaxel in advanced triple-negative breast cancer[J].N Engl J Med,2019,380(10): 985-986.
[28] Schmid P.IMpassion130:updated overall survival (OS) from a global,randomized,double-blind, placebo-controlled ,Phase III study of atezolizumab (atezo) +nab-paclitaxel (nP) in previously untreated locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC) [J] .J Clin Oncol 37,2019 (suppl; abstr 1003).
[29] Mouw KW,D'Andrea AD. DNA repair deficiency and immunotherapy response[J].J Clin Oncol, 2018, 36(17) : 1710-1713.

  • 文章源自《晚期三阴性乳腺癌的药物治疗进展》 作者:赵全铭


上一篇

【专家共识】非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗与疗效评价

2020/5/26 16:50:00

yabo亚博网站_亚博足球_亚博全站app下载 本网站由阿里云提供云计算及安全服务 Powered by CloudDream
Baidu
sogou