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晚期三阴性乳腺癌的靶向及免疫治疗临床进展

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【专家共识】非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗与疗效评价

        随着美国食品药品监管局(Food and Drug Administration,FDA)与中国国家药品监督管理局(National Medical Products Administration,NMPA)相继批准ICIs用于肺癌治疗,免疫治疗为晚期NSCLC的治疗带来了新希望。为了更好地指导国内临床工作者正确使用免疫治疗,特别是ICIs,中国临床肿瘤学会(Chinese Societyof Clinical Oncology,CSCO)NSCLC专家委员会牵头,组织该领域的相关专家,在参考国内外文献、系统评价中外临床研究结果、结合专家经验与体会的基础上,达成统一意见并制定本《中国非小细胞肺癌免疫治疗专家共识(去年版)》。

▲ 图片源自:mdanderson.org



驱动基因突变阴性非小细胞肺癌


晚期NSCLC一线免疫治疗 (见表1)


        主要证据来源:

  1. 单药PD-L1≥50%:帕博利珠单抗单药(KN-024研究),FDA批准;

  2. 单药PD-L1≥1%:帕博利珠单抗单药(KN-042研究);

  3. 免疫联合化疗:不论PD-L1表达:非鳞癌:帕博利珠单抗联合培美/铂类(KN-021G,KN-189研究),FDA与NMPA批准;鳞癌:帕博利珠单抗联合卡铂与紫杉醇/白蛋白紫杉醇(KN-407研究);

  4. 免疫联合化疗和抗血管:阿特珠单抗+贝伐珠单抗+紫杉醇+卡铂(IMpower150研究)。


晚期NSCLC二线免疫治疗 (见表2)


        主要证据来源:

  1. 纳武利尤单抗单药(CM-017、CM-057研究),不论PD-L1表达,FDA与NMPA批准;

  2. 帕博利珠单抗单药(KN-001、KN-010研究),PD-L1≥1%,FDA批准;

  3. 阿特珠单药(POPLAR、OAK),不论PD-L1表达,FDA批准。


晚期NSCLC一线免疫治疗 (见表3)


        主要证据来源:

        纳武利尤单抗单药(CA209-003研究):CA209-003III临床试验中,纳武利尤单抗相比于多西他赛明显改善了经治的晚期NSCLC患者的总生存。


III期不可切除的NSCLC免疫治疗 (见表4)

        主要证据来源:

        度伐利尤单抗用于不可切除III期NSCLC同步放化疗后的巩固治疗(PACIFIC研究),FDA和NMPA批准



驱动基因敏感突变阳性NSCLC

        对于EFGR/ALK阳性的NSCLC进行免疫治疗目前尚缺乏充分证据,在Impower150研究的亚组分析结果显示以下方案具有一定效果:阿特珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇。

        主要证据来源:IMpower150研究亚组分析中EFGR/ALK阳性人群可以从阿特珠单抗联合化疗(卡铂和紫杉醇)联合贝伐珠单抗更大获益。


生物标志物


        PD-L1表达:目前认为肿瘤组织PD-L1的表达是抗PD-1/PD-L1治疗前选择优势人群比较合理的标志物。KEYNOTE-024研究结果显示帕博利珠单抗在PD-L1表达≥50%的驱动基因阴性的晚期NSCLC人群中,一线治疗效果优于化疗。KEYNOTE-042研究进显示帕博利珠单抗能显著改善PD-L1表达≥1%NSCLC患者的mOS。2项临床研究均证实了PD-L1表达水平与免疫治疗疗效的相关性。CheckMate-057研究对比了纳武利尤单抗单药与多西他赛二线治疗NSCLC的疗效,无论PD-L1的表达水平,免疫治疗相较于化疗均能获益,但在PD-L1低表达或者不可检测的患者中,研究人员未观察到相似的OS获益。因此PD-L1是晚期NSCLC的免疫治疗疗效预测的生物标志物之一。


肿瘤基因突变负荷(tumor mutational burden,TMB)/血液肿瘤基因突变负荷(blood tumor mutational burden,bTMB)


        目前研究显示TMB/bTMB作为ICIs治疗效果的预测标志物尚存在争议。在CheckMate-026和POPLAR/OAK研究的探索性分析中提示高TMB/bTMB患者能从免疫治疗中获益。在KEYNOTE系列研究的探索性分析的结果显示,无论tTMB的高或低,帕博利珠单抗+化疗在鳞状和非鳞状NSCLC患者的一线治疗中均显示出生存获益。


错配修复缺陷(mismatch repair deficient,dMMR)或微卫星不稳定-高(micro satellite instability-high,MSI-H)


        有研究报道基于错配修复(mismatch repair,MMR)表达水平指导临床应用帕博利珠单抗治疗晚期肿瘤,预测帕博利珠单抗的临床疗效。CheckMate-142临床研究评估纳武利尤单抗单药与纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗转移性结直肠癌的效果,在MSI-H的结直肠癌患者中,单药治疗组和联合治疗组患者的ORR优于微卫星稳定患者。MMR状态虽然有可能用于预测PD-1/PD-L1抑制剂的疗效,但由于其在肺癌中的发生率很低,dMMR/MSI-H对肺癌免疫治疗疗效的预测价值还需要更多的研究和数据来验证。



晚期NSCLC的治疗路径图



免疫治疗的评估

        目前,对于肿瘤治疗的疗效评价,通常采用实体肿瘤疗效评估标准1.1(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors,RECIST1.1),其主要依据影像学上肿块大小的变化作为判定标准,但是可能会低估免疫治疗对患者的获益。

        2017年初,RECIST工作组正式提出实体肿瘤免疫疗效评价标准(Modified RECIST 1.1 for immune based therapeutics,iRECIST),iRECIST标准引入了即待证实的疾病进展(immune unconfirmed progressive disease,iUPD)和已证实的疾病进展(immune confirmed progressive disease,iCPD)的概念,而将之前RECIST1.1标准评定的PD暂视为iUPD,依据患者的肿瘤类型、疾病分期和临床情况综合判断是否继续治疗,在4周-6周进行再次评估以确认iCPD。在此评价模式下,iUPD之后可分别出现病情稳定(immunestabledisease,iSD)、部分缓解(immune partial response,iPR)或免疫完全缓解(immune complete response,iCR)等几种可能,只要iCPD未得到证实,就要循环持续评价并记录未证实的原因。iRECIST标准提出了循环反复评价的模式,一定程度上可捕获免疫治疗时代下非典型缓解类型(如假性进展和延迟反应)的出现。
        为了探究iRECIST疗效评价标准在接受PD-1/PD-L1抑制剂的NSCLC患者中接受疗效评价的差别,已有研究团队开展了一项回顾性分析,应用新老评价标准分别对患者的短期疗效结果进行评价。从2013年2月-2016年12月,共有160例患者纳入该回顾性分析。最终,共有20例患者(13%)确认为不典型应答,其中8例患者(5%)为假性进展(肿瘤先增大后缩小),12例(8%)患者呈现分离性应答(混合型反应,即某些肿瘤增大,另一些却缩小)。这些患者的OS明显优于确定进展的患者。有13例(11%)患者根据RECIST1.1评价标准评估为PD,但却最终确认为临床获益。根据RECIST1.1进行评价,37例(23%)为应答或SD,123例(77%)为PD。但是根据iRECIST疗效评价标准,80例可评价,15例患者难以进行评估。NSCLC患者接受免疫治疗时,可能会发生13%左右的不典型应答,其中包括假性进展和分离性应答,这些患者的OS明显优于真正确认为PD的患者。约11%接受免疫治疗超过6个月患者可能被RECIST1.1标准评价为PD,其实却能够从治疗中获益。


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  • 文章源自《中国非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗专家共识》


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