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TCGA分型+HRR检测:子宫内膜癌预后和治疗新选择

        子宫内膜癌在生物学、临床特征、组织学特征和遗传学特征均存在显著异质性。传统的子宫内膜癌分类不能完全体现肿瘤异质性,因此,对于患者的预后、治疗反应的效果预测等有一定的局限性。近年来,越多的研究为子宫内膜癌的预后判断和临床治疗提供了依据。



TCGA分型与预后判断


        2013年子宫内膜癌美国癌症基因组图研究中心对子宫内膜癌的分类提供革命性的见解,根据整合基因组特点,TCGA将子宫内膜癌重新分为4种不同的类型,其分别具有不同的预后,该分类为临床治疗和预后判断提供更准确的信息,子宫内膜癌的分子分型拉开序幕。

▲ Nature, 2013, 497(7447):67-73.


        TCGA对373例子宫内膜癌患者(其中包括307例子宫内膜样癌、66例浆液性癌和混合性癌)进行整合基因组、转录组学和蛋白质组学表征的研究,基于突变谱、拷贝数改变、微卫星不稳定性综合数据将子宫内膜癌分为4类:

  1. POLE基因突变型:具有很高突变率的“超突变”肿瘤,均含有聚合酶epsilon(POLE)基因核酸外切酶域突变,C→A碱基转换频率增加,具有PTEN、PIK3R1、PIK3CA、FBXW7和KRAS等突变,预后较好;

  2. 微卫星不稳定超突变型(micro satellite instability-hyper mutated,MSI-H):“超突变型(hyper mutated)”肿瘤具有突变率高、拷贝数低的特点;常具有KRAS和PTEN突变;

  3. 低拷贝数型(copy number abnormal-ities low,CN-L):大部分是微卫星稳定、突变率低、具有频繁CTNNB1基因突变的1和2级子宫内膜样癌;

  4. 高拷贝数型(copy number abnormalities high,CN-H):具有较多拷贝数改变,突变率低,频繁TP53、FBXW7和PPP2R1A突变,较少有PTEN和K-RAS突变,并且预后较差。

        4种类型中,POLE基因突变型通常具有高的组织学分级,但预后好,患者通常无疾病进展;其次是MSI-H型,最差的是CN-H型,而CN-L型的预后界于CN-H与MSI-H组之间。这些结果表明,在对子宫内膜癌的分型诊断中,鉴别CN-H型与POLE基因突变型和MSI-H型具有非常重要的意义。


NCCN指南推荐分型检测


        目前最新的NCCN指南已推荐子宫内膜癌患者进行TCGA分型检测,从而更有效进行预后评估和个体化治疗。

        其中,免疫组化p53异常染色是识别具有高拷贝数肿瘤的替代方法;免疫组化检测MMR蛋白(MLH1,MSH2,MSH6,PMS2)或MSI检测可用于检测超突变/MSI-H肿瘤;POLE外切酶结构域中的突变测序是鉴定超突变/POLE突变的替代方法,拷贝数低组由缺乏上述分子特征的肿瘤组成,迄今为止有证据表明,这种分类具有重复性高的潜力。

        因此可通过免疫组化和POLE突变分析进行“分子”分期(分配至4种TCGA分类):

  1. POLE外切酶基因测序(TCGA超突变阳性;即第1组)。

  2. MMR蛋白免疫组化检测或MSI检测(TCGA突变阳性;即第2组)。

  3. p53(免疫组化;TCGA浆液样异常;即第4组)。

  4. 以上均无(TCGA低拷贝数型;即第3组)。

        POLE基因突变型检测与MSI-H型检测无先后顺序,但是一定在检测CN型之前。也有学者建议首先进行POLE基因突变型检测,因为MSI及TP53突变可能是POLE突变后的继发改变。


HRR基因与预后判断


        研究表明,HRR(同源重组修复)基因突变与多个肿瘤的预后相关,也与PARP抑制剂疗效相关。

        一项包含36名子宫内膜癌患者的研究表明,在24%的病例中观察到HRD(同源重组修复缺陷),并且仅限于非子宫内膜样、TP53突变的子宫内膜癌(NEEC),主要属于高拷贝数型(CN-H型),除1例HRD病例外,其他所有病例均具有HRR基因的致病性BRCA1变异或高体细胞拷贝数(SCN)丢失。此评估可能有助于筛选铂类药物和PARP抑制剂的获益人群。

        今年ASCO会议上公布的一项包含515例子宫内膜癌患者的研究表明,HRR基因突变子宫内膜癌患者的疾病特异性生存期(Disease specific survival, DSS)、无进展生存期(Progress free survival, PFS)和总生存期(Overall survival, OS)更长,在矫正了如年龄,FIGO分期,病理类型等临床风险因素和TCGA分子分型之后,同源重组通路基因突变依然是独立的预后因素。



基于以上临床新需求和研究新进展

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临床新需求

分子分型

POLE基因检测

MSI检测

P53免疫组化检测

*

HRR

基因检测

ATM、BRCA1、BRCA2、BRIP1、PALB2、RAD50、CHEK1、CHEK2、RAD51B、RAD51C、RAD51D、NBN共12个

临床常规需求

靶向治疗

覆盖靶向治疗敏感、耐药、预后重点基因35个,涵盖常见靶向药物40多种,并实时更新最新药物

免疫治疗

正相关基因24个

负相关基因5个

MSI检测+MMR基因检测

化疗指导

涵盖化疗基因12个,覆盖常见化疗药物17种

* 因检测平台不同,可另外单检


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