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汇总!今年CSCO\NCCN推荐的胃癌基因检测

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肝胆肿瘤分子检测测什么?且看今年专家共识!

        为规范肝胆系统原发恶性肿瘤相关分子标志物在临床诊断、疗效评估及预后预测等方面的应用,今年最新版《肝胆肿瘤分子诊断临床应用专家共识》发布。该共识分别从外周血及组织学水平,针对近年来研究结果较为明确的肝胆肿瘤相关蛋白质、基因表达层面的分子标志物,在诊断、治疗、分子分型方面的研究进展及临床应用指导意义等做了详尽的总结,提出了专家指导意见。


        目前,分子生物学诊断技术已广泛应用于包括肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)、胆管细胞癌(cholangiocarcinoma, CCA)、混合癌(HCC-CCA)在内的原发性肝癌(primary liver cancer, PLC)及胆管癌、胆囊癌等原发于胆系的恶性肿瘤的临床诊断、疗效评估、预后判断等各个方面。本文将重点节选关于治疗方面相关的分子标志物,为临床精准治疗提供依据。

01

靶向治疗相关的分子标志物




VEGFA



        HCC中扩增率为7%~11%,高VEGF血浆水平与较差的生存期相关。研究提示,携带VEGFA基因扩增的晚期HCC患者,对索拉非尼治疗有较好的反应性。




RAS



        一项Ⅱ期临床研究结果显示,携带RAS突变的HCC患者与RAS野生型患者相比,对索拉非尼与refametinib联合治疗有更好的临床反应性。




MET



        MET突变在HCC中的发生频率约为1.89%;在CCA中的突变频率约为1.44%。研究发现,HCC患者的肿瘤组织中c-MET表达水平较高,并与索拉非尼的耐药相关;高表达c-MET的HCC细胞中,卡博替尼能够高效抑制MET活性,抑制血管生成、细胞增殖、细胞迁移和侵袭,促进细胞凋亡。




TP53



        晚期HCC患者肿瘤组织中可检测到TP53(35%)和WNT/β-catenin信号通路突变(45%)。目前国内外尚无批准靶向TP53基因的抗肿瘤药物,但WEE1抑制剂AZD1775在TP53突变的实体瘤患者中正在展开临床试验。




FGF19



        5%~14%的HCC中存在 FGF19、CCND1(染色体11q13中的增加)异常,且其高表达水平和患者不良预后相关。CCND1与FGF19共享基因组基因座,常在癌症中扩增。去年,美国临床肿瘤学会会议报道,高选择性的共价FGFR4抑制剂(H3B-6527)对于HCC治疗耐受性良好,可使FGF19信号传导发生变异的HCC-CCA患者获益(NCT02834780)。




IDH



        IDH1/IDH2突变在ICC中的出现频率为10%~23%,IDH1 R132位点的点突变较为常见。IDH基因突变与ICC患者预后显著相关,发生IDH1/IDH2 基因突变的患者3年存活率为33%,而IDH1/IDH2野生型的患者3年存活率为81%(P=0.0034)。2019欧洲肿瘤内科学会报道,IDH抑制剂ivosidenib治疗CCA的Ⅲ期临床试验结果显示,与安慰剂相比,ivosidenib 显著改善晚期IDH1突变的CCA患者的无进展生存期(PFS)P<0.001,总生存期(OS)也有获益。




PI3K/mTOR 信号通路



        相关基因有PIK3CA、PTEN、STK11、TSC1、TSC2、MTOR等。在HCC中,PIK3CA突变频率为4%,PTEN缺失突变频率约7%。临床研究提示,PI3K、Akt和mTOR抑制剂可以作为PIK3CA突变的肿瘤患者潜在的治疗靶点。依维莫司一线治疗进展期胆道肿瘤的Ⅱ期临床试验结果显示,其12周疾病控制率为48%,治疗耐受性良好。依维莫司作为一线单一疗法在晚期胆道肿瘤中表现出了较好的临床效果。




HR 通路



        HR通路涉及的基因包括BRCA1/2、PALB2、ATM、ATR、CHEK1/2、BARD1、BRIP1、MRE11A、RAD51基因家族和FANC基因家族等,靶向抑制PARP已成为BRCA1/2或PALB2基因缺陷肿瘤的潜在治疗策略。结果显示,携带BRCA1/2突变的患者(7例ICC,1例HCC),在多种治疗失败后用PARP抑制剂奥拉帕尼治疗,3例患者部分缓解(PR),2例患者病情稳定(SD)达3~5个月。




FGFR



        11%的ICC和3%的胆囊癌可检测到FGFR1-3基因变异,在11%~45%的CCA中检测到FGFR2基因融合,常见形式主要有FGFR2-ZMYM4、FGFR2-BICC1融合等。美国FDA已批准如厄达替尼、仑伐替尼、瑞戈非尼、普纳替尼、培唑帕尼等多种FGFR的激酶抑制剂用于肿瘤的临床治疗。




ERBB2(HER2)



        HER2基因突变在CCA中发生频率约为3.9%,在胆囊癌中约为11%。研究显示,胆囊癌中,12.8%患者存在HER2蛋白过表达,而且过表达的患者5年OS相对较差。回顾性研究发现,HER2基因扩增或过表达的胆囊癌患者(8例)使用曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和拉帕替尼治疗,3例为SD,4例为PR,1例为完全缓解(CR)。




BRAF



        胆囊癌中变异频率为0~33%,CCA的变异频率为0~22%。最常见的BRAF基因变异是V600E突变,位于BRAF基因激酶激活域。美国FDA批准达拉非尼、维莫非尼和encorafenib,以及MEK抑制剂曲美替尼、卡博替尼和binimetinib等BRAF抑制剂单药或联合治疗多种携带BRAF V600位点突变的肿瘤。达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变的CCA患者,ORR达 41%,且安全可耐受。


02

免疫治疗相关的分子标志物




PD-L1



        大量临床试验表明,组织中PD-L1表达阳性是免疫检查点抑制剂疗效评估和患者预后的重要分子标志物,但对于PD-L1检测阳性标准,不同癌种的不同抗体有不同的判断标准,肝胆肿瘤中尚无见明确结论。




TMB



        高TMB与免疫检查点抑制剂治疗肿瘤较好的临床响应相关。晚期HCC患者TMB中位值约为4个突变/Mb,95%的患者TMB<10突变/Mb,6.89%样本TMB≥10突变/Mb。PD-1抑制剂治疗HCC的研究报道 1 例(5.8%)患者(TMB=15突变/Mb, MSI低)对纳武利尤单抗保持完全应答状态持续超过2年。另有个案报道也显示免疫联合治疗对PD-L1(+)/TMB-H的ICC患者疗效明显。




MSI/dMMR



        一项晚期HCC基因组测序研究报道,仅发现0.2%的患者MSI-H。NCCN指南中推荐,对于不可切除和转移性CCA患者,推荐增加分子检测,包括MMR检测,并推荐帕博利珠单抗用于MSI-H/dMMR的ICC、肝外胆管细胞癌(ECC)和胆囊癌患者。




特定基因



        在不同肿瘤中免疫相关的特定的基因变异,如STK11/LKB1、POLE的激活突变、B2M的杂合性缺失等,可预测免疫治疗应答率。Wnt/CTNNB突变是HCC免疫排斥亚型的特征,具有Wnt-β-catenin通路突变的HCC患者对免疫检查点抑制治疗耐药,其中位生存期较差。


03

专家推荐意见


        HCC靶向治疗(索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼等)前,不推荐常规进行基因筛查预测疗效,但可结合临床实际情况或临床试验,对患者进行RAS、MET、HRD、VEGFA等基因检测,为HCC耐药后治疗以及联合治疗提供参考依据。

        临床中可结合实际情况或临床试验,尝试对CCA/胆囊癌患者进行FGFR、ERBB2、BRAF、IDH、HRD、PI3K/mTOR、FGF19等基因检测,探索患者个体化靶向治疗的新方案。

        肝胆肿瘤免疫治疗前(PD-1单抗、PD-L1单抗、CTLA-4单抗)不建议通过常规基因筛查选择免疫治疗优选人群。但可结合临床实际情况或者临床试验,对患者进行组织学或血清学PD-L1、TMB、MSI等检测,探索免疫治疗有效的分子诊断标志物。

        所有标志物的检测,仅为肝胆肿瘤靶向和/或免疫治疗提供临床参考。由于肝胆肿瘤基因异质性、个体差异性、免疫微环境等多种影响因素存在,即使是由具有分子生物学背景、临床经验丰富的资深医师指导治疗,亦无法保证所有患者的临床获益。迫切需要开展多中心、大规模临床试验,以明确肝胆肿瘤靶向和/或免疫治疗过程中的有效分子标志物。

        此外,肝胆肿瘤免疫治疗中,我们还应关注肿瘤免疫治疗中超进展的情况(HPD)。数据显示,肿瘤免疫治疗中HPD发生率在10%左右,MDM2、MDM4、EGFR及11q13区间(包含CCND1、FGF19、FGF3、FGF4)基因扩增可能与肿瘤免疫治疗HPD相关,肝胆肿瘤免疫治疗HPD发生率、预测标志物等还需要进一步研究观察。



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肝胆肿瘤综合46基因检测

肝胆肿瘤综合66基因检测

实体瘤550基因检测

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检测内容

46基因

66基因

550基因

靶向治疗

VEGFA、FGF19

×

×

RAS、MET、TP53、IDH、FGFR、ERBB2/HER2、BRAF

PI3K/mTOR通路常见基因(PIK3CA、PTEN、STK11)

PI3K/mTOR通路其他基因(TSC1、TSC2、MTOR等)

×

×

HR通路基因

(高频6个基因)

(常见12个基因)

(最全)

免疫治疗

PD-L1表达

×

(需要另外单检)

×

(需要另外单检)

×

(需要另外单检)

TMB

×

×

MSI

MMR基因

dMMR检测

×

(需要另外单检)

×

(需要另外单检)

×

(需要另外单检)

特定基因

(STK11、POLE等)

特定基因

(B2M、CTNNB1等)

×

×

常见超进展基因

化疗

常见化疗药物

敏感/毒副作用评估

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