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案例报道 | BIM del突变致EGFR T790M阳性患者奥希替尼耐药!

       EGFR基因是非小细胞肺癌(NSCLC)的重要驱动基因,基于此不断获批的EGFR-TKIs也是EGFR突变阳性NSCLC患者临床靶向药物的首选。然而,EGFR-TKIs的耐药性问题一直是困扰临床的难点。EGFR T790M突变是造成一代/二代EGFR-TKIs耐药的主要原因,为此,三代EGFR-TKIs如奥希替尼应运而生,解决了由此造成的耐药问题。

       然而,随着临床研究的不断深入,三代EGFR-TKIs的耐药问题也不断出现,比如常见的EGFR C797S突变、MET扩增、ERBB2扩增等,除此以外,仍不断有新的耐药突变被发现。比如,此前报道的案例:EGFR 19del/T790M/C797S反式突变+CTNNB1共突变肺腺癌患者对一代+三代EGFR-TKIs联合治疗不敏感(学术报道│EGFR 19Del/T790M/C797S反式突变和CTNNB1共突变的肺腺癌患者对1+3联合治疗模式不敏感)。

       本案例首次报道了EGFR T790M突变同时BIM缺失突变的NSCLC患者对奥希替尼耐药。


研究背景

       奥希替尼在治疗非小细胞肺癌(NSCLC)方面具有显著的临床活性,对于T790M阳性晚期NSCLC患者和一线治疗EGFR突变阳性NSCLC的客观有效率(ORR)分别为71%和80%,无进展生存期(PFS)分别为10.1个月和18.9个月。然而,奥希替尼的新抗性突变正在出现。确定导致对奥希替尼耐药的突变情况对于疾病管理和改善患者预后至关重要。

       BIM全称BCL-2(B淋巴细胞瘤-2)样蛋白11(BCL2L11),可激活细胞中的程序性细胞死亡(也被称为凋亡通路)。BIM缺失突变在东亚地区的发生频率为21%,但在非洲和欧洲人群中不存在,与第一代EGFR-TKI如吉非替尼和厄洛替尼耐药相关;对EGFR突变的NSCLC患者而言,预后不良。研究表明BIM缺失突变是亚洲患者使用EGFR TKIs更短PFS(无进展生存期)的一个独立预测因素,BIM缺失突变的患者PFS为4.6个月,野生型的患者为8.6个月。


研究过程

    患者,男,52岁,每年60包烟的吸烟史,初次诊断肺腺癌IA2期,2012年3月左上叶肺部切除术,后每3月回访。



       2015年8月,复发进展伴随左胸膜扩散,诊断分期为cTxN3M1。随后进行放疗和化疗,病情稳定,期间进行EGFR检测,2012年3月手术样本中检出L858R突变,2015年8月样本中检出L858R和T790M突变,考虑到此前双铂化疗获益且患者此前未使用过EGFR-TKIs进行治疗,于2015年11月使用吉非替尼治疗,病情稳定8个月。

       2016年7月,患者头痛,出现纵隔淋巴结转移和脑转移,使用放化疗疾病部分缓解。2016年10月,由于放化疗毒副反应,开始转而使用奥希替尼,病情稳定4个月后出现双肺疾病进展,采血进行二代测序,发现除了EGFR L858R和T790M突变外,还有BIM缺失突变。由于疾病进展,停止使用奥希替尼,采用姑息治疗,最后患者由于多器官衰竭于2017年6月死亡。

EGFR ARMS检测结果和BIM NGS检测结果

研究结论


      本研究报道了第一例具有BIM缺失突变的NSCLC患者,尽管存在T790M突变,但该患者对奥希替尼治疗的临床预后较差。该报道表明,BIM缺失突变可作为奥希替尼治疗NSCLC患者的阴性预测生物标志物。因此,对EGFR突变患者,特别是东亚患者的BIM缺失突变进行基因型分析,可能有助于指导适当的治疗决策。由于本研究属于个案报道,后期需要进一步的大规模前瞻性研究来验证BIM缺失突变在非小细胞肺癌患者对第三代EGFR-TKIs治疗产生耐药性方面的作用。


关联检测

全实体瘤550基因检测

(包含上述提及的CTNNB1基因和BIM/BCL2L11基因)


靶向治疗全面指导

1. 筛选本癌种已获批靶向药物

2筛选跨癌种已获批靶向药物

3全面评估靶向药物耐药信息

4筛选最新临床试验靶向药物


免疫治疗全面指导

1TMB评估

2MSI评估

3PD-L1评估

4超进展和耐药评估


化疗药物全面指导


83种常见家族性遗传肿瘤综合征筛查


参考文献

  1. BIM Deletion Polymorphism Confers Resistance to Osimertinib in EGFR T790M Lung Cancer: a Case Report and Literature Review. Targ Oncol. 2018; 13:517-523.

  2. Bcl-2-like protein 11 deletion polymorphism predicts survival in advanced non-small-cell lung cancer. J Thorac Oncol. 2014; 9(9):1385-1392.

  3. A systematic review and meta-analysis of individual patient data on the impact of the BIM deletion polymorphism on treatment outcomes in epidermal growth factor receptor mutant lung cancer. Oncotarget. 2017; 8(25):41474-41486.

  4. Impact of the Bim deletion polymorphism on survival among patients with completely resected non-small-cell lung carcinoma. J Glob Oncol. 2016; 2(1):15-25.


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