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案例报道 | BIM del突变致EGFR T790M阳性患者奥希替尼耐药!

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临床报道 | EGFR外显子20突变对一代TKI不敏感,但对三代TKI敏感!


 研究背景


        在非小细胞肺癌(NSCLC)患者中,EGFR外显子20突变占所有EGFR突变的10%以下。大多数EGFR外显子20突变主要是767和774残基之间的短插入或重复。与EGFR 19DEL和L858R不同,20外显子插入的肿瘤对吉非替尼和厄洛替尼的敏感性较低,但对第三代TKI的反应还不清楚。

        在此报道了一位晚期非小细胞肺癌患者携带一种罕见的EGFR H773L/V774M突变。患者对第一代TKI-吉非替尼不敏感,但使用奥希替尼可获得持续疾病控制,这表明H773L/V774M是EGFR的激活突变,可以被奥希替尼抑制。随后的基因分析显示,多个新的继发突变可能与奥希替尼的耐药性有关。这一发现将为今后治疗同样的突变患者具有参考价值。


 研究过程

        一名50岁男性,30年吸烟史,于2015年1月被诊断为IV期肺腺癌,立即接受肺叶切除术,切除左肺原发肿瘤。患者随后接受标准化疗,包括4周期的卡铂和培美曲塞,随后2周期的卡铂和多西他赛无水治疗(图A),但没有明显的反应。化疗期间,CT显示左肺有散在圆形结节,MRI发现多个胸椎段有可疑的侵犯(图B),表明疾病控制不佳。

        为了寻求更有效的治疗方法,2015年7月,利用肺结节的活检组织,进行了NGS基因检测(416个癌症相关基因)。发现存在罕见的EGFR H773L/V774M顺式突变,等位基因突变频率(MAF)为34.0%,并伴有TP53热点突变H214R(23.0%)(见下表1)。

        尽管EGFR H773L/V774M的临床意义尚不清楚,但鉴于未检测到其他驱动突变,且疾病继续恶化,患者从2015年8月开始接受吉非替尼,每日剂量250毫克。治疗12周后,不仅在肺(图B)中观察到侵袭性进展,而且在腹部和腰椎中也观察到。核磁共振也发现了大脑海马旁4毫米的疑似转移病灶。因此,患者开始使用吉非替尼和贝伐单抗联合治疗,肺部和脑部病变的肿瘤轻微消退(图B),2016年6月之前病情稳定(SD)。在进展过程中,患者因左肺胸腔积液,感到严重的胸痛和呼吸急促。在整个治疗过程中,循环癌胚抗原(CEA)水平逐渐升高(图C),表明吉非替尼和贝伐单抗联合治疗效果有限。

        对血浆和胸腔积液来源的循环肿瘤DNA(ctDNA)进行第二次NGS基因检测。血浆来源的ctDNA样本与胸腔积液来源的ctDNA相比,EGFR H773L/V774M突变的MAF相对较高。然而,并未出现吉非替尼和贝伐单抗治疗进展后新的获得性突变。2016年8月,患者接受奥希替尼联合贝伐单抗作为支持性治疗。令人惊讶的是,多个肿瘤病变上均有所改善。脑部病变消失,扩散至大网膜的腹部肿瘤也得到有效控制。治疗3个月后,肺部散在结节的大小略有缩小,胸腔积液和左肺炎症明显减少(图D,11/2016);同时,与治疗前相比,CEA水平显著降低,维持在相对较低的水平(图E)。

        不幸的是,奥希替尼和贝伐单抗治疗12个月后,疾病进展,CT显示肺部病变扩大,腹水增多(图D,09/2017),CEA水平恢复(图E)。在CT检查到病变进展前一个月,血浆ctDNA的基因分析显示出现多个新的突变,包括EP300 Q305X(2.0%)、FLT4 V777M(13.9%)、NF2 141 U 149fs(7.7%)和SMARCB1 I340fs(12.3%)(表1)。一个月后利用腹水样本,重复基因检测显示更多的额外突变,包括GNAS 436 del(2.5%)、NF1 R2673fs(41.2%)和NF1 Q11X(8.1%)。此外,腹水中还发现TP53的获得性拷贝数丢失和EZH2拷贝数增加(2.0倍)(表1)。先前存在的EGFR H773L/V774M(49.2%)和TP53 H214R(51%)的MAF值达到最高水平,表明腹水中的肿瘤DNA含量极高。患者对持续治疗反应不佳,于2017年10月死亡。


 研究结论

        在这里,我们报告了1例IV期非小细胞肺癌患者,发现了EGFR H773L/V774M顺式突变,该患者对一代TKI吉非替尼不敏感,但对第三代TKI奥希替尼敏感。以往也有研究显示EGFR H773L/V774M罕见突变对一代TKI厄洛替尼不敏感,与我们的结论一致。然而,在我们的病例中,奥希替尼联合贝伐单抗可实现持续的疾病控制,获得12个月的无进展生存,目前机制并不明确。同时,我们也观察到该患者脑损伤的改善,这与奥希替尼能够跨越血脑屏障的发现相一致。

        综上所述,本病例报告表明EGFR H773L/V774M可能是一种激活突变,奥希替尼联合贝伐单抗治疗该患者取得了显著的临床效益。该病例突出表明,不仅常见的EGFR突变,而且罕见的突变也可能对EGFR-TKIs有反应,尽管不同的TKIs可能具有不同的敏感性。


 关联检测


肺癌精检15基因检测

NCCN指南必检10个敏感基因:EGFR、ALK、ROS1、MET、BRAF、ERBB2、RET、NTRK1/2/3 

NCCN指南必检5个耐药基因:NRAS、KRAS、PIK3CA、TP53、MAP2K1 


全实体瘤550基因检测


靶向治疗全面指导

1

筛选本癌种已获批靶向药物

2

筛选跨癌种已获批靶向药物

3

全面评估靶向药物耐药信息

4

筛选最新临床试验靶向药物


免疫治疗全面指导

1

TMB评估

2

MSI评估

3

PD-L1评估

4

超进展和耐药评估


化疗药物全面指导


83种常见家族性遗传肿瘤综合征筛查


 参考文献

  1. Case Report: Osimertinib achieved remarkable and sustained disease control in an advanced non-small-cell lung cancer harboring EGFR H773L/V774M mutation complex. Lung Cancer. 2018;121:1-4.

  2. Compound EGFR mutations and response to EGFR tyrosine kinase inhibitors. J. Thorac. Oncol. 2013;8(1):45-51.




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