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临床报道 | EGFR外显子20突变对一代TKI不敏感,但对三代TKI敏感!

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临床报道丨帕博西尼+阿法替尼逆转CDK4+EGFR共突变肺癌患者的耐药!

        通过对肺癌患者进行EGFR基因检测,以筛选EGFR-TKI药物进行治疗,现已成为肺癌靶向治疗的常规手段,然而,共突变的存在可能会影响TKI的疗效,如何更全面地筛选耐药位点,从而精准指导患者的治疗,已成临床关注的重点之一。

        本案例首次报道了一名EGFR L861Q和CDK4共突变肺癌患者,其对厄洛替尼和阿法替尼耐药,但对阿法替尼联用帕博西尼敏感。


 研究过程

        患者为吸烟男性,62岁。2017年10月,因外伤接受胸部CT扫描;右肺中叶发现占位性病变,病理诊断为肺鳞状细胞癌(LUSC)。PCR检出EGFR L861Q突变。分别口服厄洛替尼和阿法替尼治疗2个月和3个月。然后分别给予permbrolizumab联合局部放疗6个月和nivolumab联合局部放疗6个月的治疗,复查CT扫描显示胸壁和肺转移结节增大,提示疾病进展。

▲ 图1  患者治疗时间线简图


         之后,患者接受TP化疗方案和恩度治疗。6个月后,头部MRI显示双侧额叶、右侧顶叶、右侧小脑有异常信号,并考虑了肿瘤转移的可能性。通过对肿瘤组织的全面基因组分析,发现了EGFR L861Q突变、CDK4 CNV(6.59倍)突变和MDM2 CNV(7.19倍)突变。


        经分析,CDK4的异常调控促进了多种癌症的肿瘤发生,CDK4和CDK6的突变可能是EGFR-TKI的耐药因素,而在肺癌中使用CDK4和CDK6抑制剂可以逆转EGFR-TKI的耐药。帕博西尼是CDK4/6的抑制剂,已被用于治疗HR阳性的晚期乳腺癌患者,并在肺癌等其他癌症类型中进行了研究。

        患者休息7天后,给予其帕博西尼(100 mg/d)联合阿法替尼(40 mg/d)的治疗。口服期间出现1级骨髓抑制、血小板减少、轻度贫血,7天后好转。方案实施2个月后,CT显示右前外侧胸壁及右腋中线不规则软组织肿块缩小,右肺4个结节基本消失,病情部分缓解(PR),癌胚抗原(CEA)水平持续下降。


 研究结论

        有共突变的NSCLC患者比单纯有EGFR突变的患者更容易发生耐药,且对前者的有效治疗方法有限。因此,对于耐药患者,应尽可能选择更全面的基因检测,以确认共突变情况,及时调整用药。

        本案例首次研究了非小细胞肺癌中EGFR和CDK4突变情况下的用药选择,发现其对厄洛替尼和阿法替尼耐药,但阿法替尼联合帕博西尼显示出对患者具有显著获益。



 关联基因检测

肺癌精检15基因检测

        NCCN指南必检10个敏感基因:EGFR、ALK、ROS1、MET、BRAF、ERBB2、RET、NTRK1/2/3


        NCCN指南必检5个耐药基因:NRAS、KRAS、PIK3CA、TP53、MAP2K1



全实体瘤550基因检测(包含案例中涉及的CDK4和MDM2基因)


靶向治疗全面指导

1

筛选本癌种已获批靶向药物

2

筛选跨癌种已获批靶向药物

3

全面评估靶向药物耐药信息


4

筛选最新临床试验靶向药物


免疫治疗全面指导

1

TMB评估

2

MSI评估

3

PD-L1评估

4

超进展和耐药评估


化疗药物全面指导


83种常见家族性遗传肿瘤综合征筛查


 参考文献

  1. EGFR L861Q and CDK4 amplification responding to afatinib combined with palbociclib treatment in a patient with advanced lung squamous cell carcinoma. Lung Cancer. 2020; 145: 216-218.

  2. Evolution and clinical impact of co-occurring genetic alterations in advanced-stage EGFR-mutant lung cancers. Nat. Genet. 2017; 49: 1693.

  3. Palbociclib overcomes afatinib resistance in non-small cell lung cancer. Biomed. Pharmacother. 2019; 109: 1750-1757.

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